18 sept 2011

FORO

Tema: Intoxicación por benzodiacepinas

El texto del tema se adquiere en horarios de clase.
Se debe ingresar el comentario sucinto en la entrada FORO del  blog
Dirección; Farmaconetumsa.blogspot,com
Fecha: Plazo hasta el día Sábado a horas 20;00

CUESTIONARIO

El siguiente cuestionario debe ser entregado hasta la próxima semana en horario de clases.

CUESTIONARIO DE EVALUACION
1.-Grafique de manera esquemática el mecanismo de acción de las BENZODIACEPINAS.
2.-Mencione las acciones farmacológicas de las BENZODIACEPINAS
3,.Mencione dos Benzodiacepinas de acción ultracorta, corta y larga.
4.-Cual es el mecanismo de potenciación en la interacción con etanol, opiáceos, cafeína y carbamazepina.
5.-Que benzodiacepinas son especificas para hepatopatas.

ENLACES

http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/2_benzodiaz.pdf

http://www.portalfarma.com/pfarma/taxonomia/general/gp000042.nsf/voDocumentos/66FD0F16FCE04F02C125725D003A8CC8/$File/DOSSIER%20BENZODIAZEPINAS.pdf

http://www.aibarra.org/Apuntes/criticos/Guias/Intoxicaciones/Intoxicacion_por_benzodiacepinas.pdf

Farmacos ansioliticos; Benzodiacepinas

El GABA

El GABA (ácido gama-aminobutírico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Se forma en las neuronas a partir de su precursor, el glutamato, un aminoácido excitatorio. Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesículas. Cuando aparece un estímulo nervioso que induce a la célula a actuar, las vesículas se acercan a la membrana presináptica, se adosan a ella y se abren hacia el exterior, liberándose el neurotransmisor GABA. Ya en el espacio sináptico, va a interactuar con los receptores GABA. Y, va a terminar su acción al ser retirada del espacio sináptico por efecto de la captación neuronal (principalmente postsináptica), y no neuronal (células de la glía).


MECANISMO DE ACCIÓN

Las benzodiacepinas mimetizan  los efectos del GABA. La acción del GABA permite la entrada del ion cloro dentro de las neuronas, lo que produce la hiperpolarización de la neurona. Como consecuencia, esta se vuelve menos susceptible a los estímulos activadores, por lo que se produce un estado de inhibición neuronal. Es posible potenciar este efecto mediante la acción facilitadora de las benzodiacepinas, que se ejerce sobre el sitio benzodiacepinico del complejo receptorial GABA A , efecto que se produce en ausencia de GABA.

El efecto de las benzodiacepinas modifica la disposición estructural tridimensional del receptor, potenciando el efecto de apertura de canal del cloro por la acción del GABA. Esta acción se conoce como modulación alosterica.
Las benzodiacepinas son agentes GABA agonistas indirectos (GABA: ácido gamma amino butírico) es decir que potencian o amplifican la neurotransmisión gabaérgica inhibitoria. La administración de bicucullina o pitrazepina que son antagonistas o bloqueadores del receptor GABA-A, anulan las acciones de las benzodiacepinas. Lo mismo ocurre experimentalmente cuando se administran inhibidores de la síntesis del GABA como la tiosemicarbazida. Es decir que las benzodiacepinas necesitan una transmisión gabaérgica intacta para producir sus acciones farmacológicas.

El GABA es el neurotransmisor inhibitorio más importante del SNC de los mamíferos y se estima que entre el 30 y 50% de las sinapsis del cerebro son gabaérgicas. La síntesis y liberación del GABA no se encuentra bajo la influencia o el control de las benzodiacepinas ya que estos procesos son controlados por mecanismos de autorregulación neuronal. Como las acciones de las benzodiacepinas se deben a la acción reforzadora o amplificadora de la neurotransmisión gabaérgica es importante el conocimiento de la misma.

Sobre el complejo receptorial GABA A+ actúan otros fármacos como  la picrotoxina, los barbitúricos o el alcohol. Que lo hacen en sitios distintos del benzodiacepinico y con efectos diferentes. Así la picrotoxina tiene efectos proconvulsivantes, los barbitúricos acciones sedantes y anticonvulsivantes y el alcohol efecto sedante y desinhibidor . Se piensa que cada uno de ello se liga a un lugar diferente del receptor GABA.

Sobre estos receptores se cree que actúa  sobre ligandos endógenos, cuya composición exacta se desconoce y cuya acción en algunos casos puede ser opuesta a la del fármaco que ha permitido identificar el receptor (agonistas inversos). Entre estos se han citado las beta-carbolinas y el neuroipeptido inhibidor de la fijación del diacepam (DBI Diazepam biding inhibitor). Este se comporta como modulador negativo del receptor GABAA y dificulta la apertura del canal de Cl, provocando efecto ansiogenicos y proconvulsivantes.

Desde la síntesis y la demostración de los efectos psicofarmacológicos de las benzodiacepinas y el hallazgo posterior de receptores específicos para ellas, se pensó en la existencia de alguna substancia endógena capaz de producir la activación de esos receptores. En los últimos años se logró aislar del cerebro de mamíferos una substancia que podría ser la benzodiacepinas endógena, el N-desmetildiazepan. Este agente está siendo aún estudiado, desarrolla los mismos (o similares) efectos que las benzodiacepinas pero todavía existen algunas dudas sobre su real origen endógeno. El N-desmetildiazepan fue también aislado de algunos vegetales como la papa, el trigo y algunos hongos por lo que podría ingresar al organismo por vía digestiva. También se encuentra en la leche, huevos y cereales. Sin embargo, numerosos estudios parecen indicar que sería la benzodiacepinas natural.

Un antagonista benzodiacepinico inducido en terapéutica es el Flumacenilo. Se trata en realidad de un agonista parcial con mínima actividad intrínseca. Sufre un rápido metabolismo hepático, lo que determina que su semivida plasmática no llegue a 60 min. Y que se requiera su administración  repetida en caso de intoxicación con benzodiacepinas de semivida larga.

Acciones farmacologicas: Benzodiacepinas

La mayoría de las acciones de las benzodiacepinas son centrales: Acción ansiolítica, orexígena, sedativa, hipnótica, miorrelajante y anticonvulsivante.
Algunas de las benzodiacepinas como el alprazolam, poseen además acciones antidepresivas, que se ponen de manifiesto luego de aproximadamente 15 días de utilización. A nivel periférico solo se han descrito dos acciones farmacológicas de las benzodiacepinas, vasodilatación coronaria cuando se administra por vía intravenosa y bloqueo neuromuscular tipo curare, cuando se administran en dosis suprafarmacológicas.
Las benzodiacepinas son depresoras selectivas del SNC. Aunque poseen el mismo perfil farmacológico existen diferencias famacocinéticas y farmacodinámicas que permiten seleccionarlas en su indicación clínica. 

Acción ansiolítica: A raíz de estas acciones las benzodiacepinas están indicadas en cuadros de ansiedad y stress acompañados de tensión nerviosa y aprehensión. Su utilización debe ser siempre por cortos períodos de tiempo en cuadros agudos a fin de evitar el desarrollo de dependencia física. Las acciones ansiolíticas parecen ocurrir merced a la acción de las benzodiacepinas sobre receptores del sistema límbico (amigdala, hipotálamo medio, hipocampo y núcleos del septum) y del área gris periacueductal, potenciando la inhibición gabaérgica y disminuyendo la actividad de neuronas  noradrenérgicas, serotoninérgicas y colinérgicas, que se activan en situaciones de temor o ansiedad.
La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente que para los efectos hipnóticos; sin embargo luego de 30 a 60 días de tratamiento continuo con estos agentes deja de observarse con claridad la superioridad de estos fármacos frente al placebo.

Acción orexígena: Las benzodiacepinas producen un incremento del apetito   posiblemente por activación de receptores hipotalámicos del centro del apetito, que también pertenecen al sistema límbico. A raíz de esta acción las BZ pueden producir un incremento del peso corporal.

Acción miorrelajante: Las benzodiacepinas producen una acción miorrelajante, hipotonía muscular sin afectar la locomoción normal. El efecto es central por depresión de circuitos polisinápticos en áreas supraespinales. Salvo en dosis muy altas, no actúan a nivel periférico. El efecto miorrelajante puede producir disartria por relajación de los músculos de la lengua. El efecto miorrelajante es de utilidad en el estado de mal epiléptico y en el tratamiento del tétanos. Para este efecto miorrelajante se desarrolla rápida tolerancia.

Sedación- hipnosis: Es raro encontrar en la actualidad un insomnio verdadero, es decir que no responda en forma secundaria a otra patología de base. Se debe hacer un buen diagnóstico de la patología y en muchos casos no es necesario prescribir hipnóticos.
Si se realiza tratamiento debe ser breve, para evitar el desarrollo de tolerancia y dependencia.
Las benzodiacepinas producen sedación (etapa previa al sueño) y también son inductoras del sueño. Estos efectos se desarrollan por activación de los receptores benzodiacepinas 1 ubicados en área gris reticular del mesencéfalo, centro de la vigilia.
Algunas benzodiacepinas son más hipnóticas que ansiolíticas (Flurazepam, flunitrazepam, midazolam).Estos agentes actúan en forma selectiva sobre algunas de las etapas del sueño, por eso es conveniente considerar aspectos de la fisiología del sueño.

Acción anticonvulsivante: Varias benzodiacepinas son anticonvulsivantes, aunque solo el CLONAZEPAM se utiliza para el tratamiento crónico de la epilepsia. En recientes estudios electrofisiológicos y de comportamiento se demostró que  el clonazepam posee menor actividad intrínseca que el diazepam, debido a que el clonazepam es probablemente un agonista parcial, es por ello que posee menor desarrollo de tolerancia que el diazepam. El clonazepam es un antiepiléptico de amplio espectro, pero en tratamientos prolongados puede desarrollar tolerancia a los efectos anticonvulsivantes,  letargo, fatiga y sueño, incoordinación muscular y ataxia, perturbación de la conducta (en niños sobre todo se observa agresividad y dificultad para concentrarse), si se suspenden bruscamente pueden producir un estado de mal epiléptico, por todo ello solo estarían indicadas en mioclonos infantiles o en crisis de ausencias atípicas o refractarias a otro tratamiento.
En el estado de mal epiléptico se utiliza el diazepam por vía intravenosa, en otros países también se utiliza el lorazepam por la misma vía. En niños, sobre todo cuando no se encuentra una vía permeable se pueden utilizar estos agentes por vía rectal (administrando el contenido de la ampolla en el recto). Estos agentes también son útiles en las convulsiones tetánicas o por intoxicaciones, reduciendo las descargas espontáneas y bloqueando todo tipo de actividad convulsiva, ya sea de origen químico o por  electroshock. Las benzodiacepinas no eliminan la descarga anormal del foco, sino que impiden la difusión del mismo o la propagación postetánica de la descarga. La depresión de los circuitos polisinápticos (acción miorrelajante) también contribuye al efecto antiepiléptico.

Electroencefalograma: Los efectos de las benzodiacepinas sobre el EEC son semejantes a los que producen otros hipnóticos. El cambio de actividad ocurre más en áreas rolándica y frontal que en otras partes del cerebro. Diferente a los barbitúricos hay pequeña o ninguna extensión posterior.

Acción anestésica general y medicación preanestésica: Algunas benzodiacepinas se utilizan como inductores de la anestesia general debido a que a dosis altas aumentan sus efectos depresores sobre el SNC, estos agentes no causan una verdadera anestesia general, no producen profunda analgesia o anestesia y no se logra una suficiente relajación para realizar una cirugía. En realidad estos agentes producen amnesia anterógrada, deterioro en la consolidación de la memoria reciente, creando una ilusión de anestesia. A diferencia de los barbitúricos que son depresores no selectivos del SNC. Actualmente se utiliza en anestesiología una benzodiacepinas de vida media corta, como el MIDAZOLAM, para producir inducción a la anestesia o para realizar maniobras ortopédicas, como la reducción de fracturas, se utiliza el midazolam asociado al fentanilo (hipnoanalgésico potente) que por vía intravenosa actúa en 1-3min. Y para ambos agentes existen antagonistas competitivos, para el primero el antagonista se llama flumazenil y para el segundo agente la naloxona. Esta combinación puede utilizarse en lugar de tiopental sódico en anestesiología.
El DIAZEPAM, debido a su efecto ansiolítico y amnésico, puede utilizarse como medicación preanestésica, pudiendo por ejemplo administrarse 10 mg de diazepam, por vía oral, la noche anterior a la cirugía. El diazepam puede utilizarse también como inductor a la anestesia general. Se administran 20 mg de diazepam, por vía intravenosa, previo a la anestesia general con líquidos volátiles o gases anestésicos.
El diazepam se emplea también de este modo en endoscopías. En terapia intensiva se utiliza para intubación naso u orotraqueal, para conectar pacientes consientes o comatosos al respirador automático. También el flunitrazepam se puede utilizar del mismo modo. Las benzodiacepinas de acción ultracorta como el midazolan suelen también utilizarse como medicación
preanestésica y también en suturas sencillas en niños (por vía nasal).

Efectos sobre la memoria: Tanto en personas sanas como en animales de experimentación se observó que las benzodiacepinas afectan las tres fases de la memoria: Adquisición, retención y evocación. Aunque esto puede ser indeseable en la mayoría de las situaciones terapéuticas, es uno de los fundamentos del uso de estos agentes en la medicación preanestésica. Se ha demostrado que las benzodiacepinas inducen amnesia del acto quirúrgico y sus preparativos, lo cual es deseable para el paciente.

Efectos sobre la respiración: Las benzodiacepinas  tienen pocos efectos sobre la  respiración, pero se vio que estos agentes pueden afectar el control ventilatorio durante el sueño en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en insuficientes cardíacos y en ancianos pudiendo producir apneas peligrosas durante el sueño. Las dosis preanestésicas de diazepam, flurazepam o midazolam pueden disminuir la ventilación alveolar y producir acidosis respiratoria. Estos efectos se deben a disminución del manejo hipóxico y no del hipercápnico ya que la respuesta a la CO2 no se altera, salvo con dosis muy altas de lorazepam se logró disminuir la respuesta a la CO2. La disminución de la ventilación alveolar y PO2 y el incremento de la PCO2 pueden producir narcosis por CO2 en pacientes con EPOC, pudiendo ocurrir apneas durante la anestesia o cuando se combinan con opioides.

Efectos sobre el aparato cardiovascular: Las benzodiacepinas no son depresoras del centro vasomotor. Las acciones sobre el aparato cardiovascular son menores salvo en intoxicación severa.
Las dosis hipnóticas no afectan la función cardiovascular en el hombre. Las dosis anestésicas pueden disminuir la presión arterial y aumentar la frecuencia cardíaca. Debe recordarse que el vehículo de la forma farmacéutica parenteral, es el polietilenglicol que es un polialcohol y es un depresor inespecífico del SNC.

Otras acciones farmacológicas: Las benzodiacepinas ejercen efectos depresores sobre el útero, especialmente el grávido. Si se utilizan durante el parto pueden producir hipotonía, hipotermia y depresión respiratoria en el neonato.
Las benzodiacepinas protegen en parte frente a las úlceras de stress en la rata, y reducen la secreción ácida nocturna en el hombre, por lo que suelen utilizarse como coadyuvantes en el tratamiento de la úlcera, aunque hasta ahora hay pocas evidencias de un efecto directo sobre el aparato gastrointestinal.