18 de sept. de 2011

Farmacos ansioliticos; Benzodiacepinas

El GABA

El GABA (ácido gama-aminobutírico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Se forma en las neuronas a partir de su precursor, el glutamato, un aminoácido excitatorio. Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesículas. Cuando aparece un estímulo nervioso que induce a la célula a actuar, las vesículas se acercan a la membrana presináptica, se adosan a ella y se abren hacia el exterior, liberándose el neurotransmisor GABA. Ya en el espacio sináptico, va a interactuar con los receptores GABA. Y, va a terminar su acción al ser retirada del espacio sináptico por efecto de la captación neuronal (principalmente postsináptica), y no neuronal (células de la glía).


MECANISMO DE ACCIÓN

Las benzodiacepinas mimetizan  los efectos del GABA. La acción del GABA permite la entrada del ion cloro dentro de las neuronas, lo que produce la hiperpolarización de la neurona. Como consecuencia, esta se vuelve menos susceptible a los estímulos activadores, por lo que se produce un estado de inhibición neuronal. Es posible potenciar este efecto mediante la acción facilitadora de las benzodiacepinas, que se ejerce sobre el sitio benzodiacepinico del complejo receptorial GABA A , efecto que se produce en ausencia de GABA.

El efecto de las benzodiacepinas modifica la disposición estructural tridimensional del receptor, potenciando el efecto de apertura de canal del cloro por la acción del GABA. Esta acción se conoce como modulación alosterica.
Las benzodiacepinas son agentes GABA agonistas indirectos (GABA: ácido gamma amino butírico) es decir que potencian o amplifican la neurotransmisión gabaérgica inhibitoria. La administración de bicucullina o pitrazepina que son antagonistas o bloqueadores del receptor GABA-A, anulan las acciones de las benzodiacepinas. Lo mismo ocurre experimentalmente cuando se administran inhibidores de la síntesis del GABA como la tiosemicarbazida. Es decir que las benzodiacepinas necesitan una transmisión gabaérgica intacta para producir sus acciones farmacológicas.

El GABA es el neurotransmisor inhibitorio más importante del SNC de los mamíferos y se estima que entre el 30 y 50% de las sinapsis del cerebro son gabaérgicas. La síntesis y liberación del GABA no se encuentra bajo la influencia o el control de las benzodiacepinas ya que estos procesos son controlados por mecanismos de autorregulación neuronal. Como las acciones de las benzodiacepinas se deben a la acción reforzadora o amplificadora de la neurotransmisión gabaérgica es importante el conocimiento de la misma.

Sobre el complejo receptorial GABA A+ actúan otros fármacos como  la picrotoxina, los barbitúricos o el alcohol. Que lo hacen en sitios distintos del benzodiacepinico y con efectos diferentes. Así la picrotoxina tiene efectos proconvulsivantes, los barbitúricos acciones sedantes y anticonvulsivantes y el alcohol efecto sedante y desinhibidor . Se piensa que cada uno de ello se liga a un lugar diferente del receptor GABA.

Sobre estos receptores se cree que actúa  sobre ligandos endógenos, cuya composición exacta se desconoce y cuya acción en algunos casos puede ser opuesta a la del fármaco que ha permitido identificar el receptor (agonistas inversos). Entre estos se han citado las beta-carbolinas y el neuroipeptido inhibidor de la fijación del diacepam (DBI Diazepam biding inhibitor). Este se comporta como modulador negativo del receptor GABAA y dificulta la apertura del canal de Cl, provocando efecto ansiogenicos y proconvulsivantes.

Desde la síntesis y la demostración de los efectos psicofarmacológicos de las benzodiacepinas y el hallazgo posterior de receptores específicos para ellas, se pensó en la existencia de alguna substancia endógena capaz de producir la activación de esos receptores. En los últimos años se logró aislar del cerebro de mamíferos una substancia que podría ser la benzodiacepinas endógena, el N-desmetildiazepan. Este agente está siendo aún estudiado, desarrolla los mismos (o similares) efectos que las benzodiacepinas pero todavía existen algunas dudas sobre su real origen endógeno. El N-desmetildiazepan fue también aislado de algunos vegetales como la papa, el trigo y algunos hongos por lo que podría ingresar al organismo por vía digestiva. También se encuentra en la leche, huevos y cereales. Sin embargo, numerosos estudios parecen indicar que sería la benzodiacepinas natural.

Un antagonista benzodiacepinico inducido en terapéutica es el Flumacenilo. Se trata en realidad de un agonista parcial con mínima actividad intrínseca. Sufre un rápido metabolismo hepático, lo que determina que su semivida plasmática no llegue a 60 min. Y que se requiera su administración  repetida en caso de intoxicación con benzodiacepinas de semivida larga.

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